Vijftiende eeuw. Wanneer Louis de Malepue als gouverneur van Aigues-Mortes, de Bourgondiërs (die over Nimes en Montpellier heersen) binnenlaat, slagen veel inwoner erin te ontsnappen en onderdak te vinden in Beaucaire, dat verdedigd wordt door de Dauphin (kroonprins van Frankrijk). Deze prins, meester van de Languedoc, verzekert zich van Nimes na de inname van Pont St Esprit. Hij beveelt in zijn afwezigheid aan Charles de Bourbon, graaf van Clermont, de belegering van Aigues-Mortes.

De stad biedt lang weerstand, ondanks het gebruik van enkele kanonnen, wat tamelijk nieuw was in die tijd. Op een nacht eind januari 1421 verrassen de inwoners, onder leiding van de baron van Vauverde, de Bourgondiërs die de poorten bewaken. Ze vermoorden er zoveel dat de pest dreigt uit te breken. Om dit te voorkomen, stapelen ze de lijken op onder hopen zout, in de toren aan de zuidoostelijke kant van de stad, die sindsdien Tour des Bourguignons heet (Toren van de Bourgondiërs).

Het kasteel wordt in brand gestoken en na een kort proces wordt de gouverneur onthoofd. In 1457 wordt Jean II, hertog van Alençon, die de Engelse zaak dient in de Constancetoren opgesloten waar hij 18 maanden verblijft in afwachting van zijn proces.


Rond 1440 vestigt Jacques Cœur zich in de Languedoc en gebruikt publieke gelden om zich een koninklijke vloot te bouwen, waarvoor Aigues-Mortes de thuisbasis is. In 1464 is de stad de voornaamste aanvoerhaven voor peper en specerijen die verder over de Rhone vervoerd worden. Hetzelfde geldt voor graan en zout. De handel hierin lokt gedurende de ganse vijftiende eeuw de Genuese schepen naar de Provence en de Languedoc.

Het verkeer van Genuese schepen, die rond 1450 de Rhone opvaren tot Arles en Avignon, heeft ongetwijfeld zijn weerslag op de activiteit in Aigues-Mortes, hoewel het merendeel via de Grote Rhone passeert. Dat is ongetwijfeld zo voor de handel in zout. De Genuezen voerden een bittere concurrentiestrijd met de Venetianen, die zich voornamelijk in Spanje bevoorraadden. De Genuezen konden Aigues-Mortes, dat ze samen met de zoutwinningen van Hyères als hun exclusief domein aanzagen, dus niet links laten liggen.